La narrazione di C'era una volta in America, spezzata da continui flashback e flash forward, copre la gran parte dell’esistenza di Noodles (Robert De Niro) e Max (James Woods), due inseparabili compagni di furti e sparatorie che, cresciuti nel violento quartiere ebraico di New York nel Lower East Side, diventano complici, alleati e poi acerrimi rivali quando il primo, afflitto da nostalgie e insoddisfazione torna a New York sospinto dai ricordi, mentre il secondo è divenuto uomo influente nella politica americana.